После окончания школы поступил в Университет Восточной Англии в Норвиче, где занялся изучением актерского мастерства и литературного творчества. Из-за нехватки времени Смит заключил договор с университетом и закончил последние два курса экстерном в 2005 году.
Первыми театральными ролями Смита были Томас Бекет в «Убийстве в соборе», а также Фагот в театральной постановке романа «Мастер и Маргарита» в Национальном молодежном театре. Последняя роль дала актеру возможность нанять агента и получить первые профессиональные роли в спектаклях «Новые убийства» режиссера Уилсона Милиама и «На берегу необъятного мира» Сары Фрэнком. Он получил место в Королевском национальном театре в Лондоне и был приглашен на роль Локвуда, ученика в пьесе Алана Беннетта «Любители истории».
В 2006 году, этот талантливый молодой человек появился на телевидении в роли Джима Тэйлора в экранизации «Рубин во мгле». А уже через год, вышла его первая крупная работа, где он сыграл Дэнни Фостера, молодого госслужащего романтизирующего политику, но цинично относящегося к личной жизни. Одновременно, Мэтт Смит продолжал работать и в театре. Так, в 2007 году он сыграл в театральной постановке «Среди акул», вместе с Кристианом Слейтером. В 2007 году, Мэтт Смит сыграл, в театре Ройал-Корт в Челси, роль Генри в спектакле «То лицо». Эта работа удостоилась многих положительных отзывов, а Мэтт получил премию за лучший дебют от издания Evening Standard.На роль Доктора Кто Мэтт Смит биография которого еще не блистала звездными ролями, попал вопреки прогнозам.
Но, руководство ВВС прислушалось к мнению продюсеров сериала Стивена Моффата и Пирса Венджера, которые увидели в молодом актере нужный потенциал для создания образа эксцентричного инопланетянина. Хотя, пресса сначала язвительно восприняла весть о решении телеканала, запестрев каламбурными заголовками, типа «Доктор кто?», намекая на не очень широкую известность актера.
Но, уже после выхода первой серии рискованный ход ВВС признали верным – Мэтт был номинирован в категории «Лучшая игра в драматическом сериале» на премию National Television Awards. А в следующем сезоне (шестом для сериала) Смит снова получил такую же номинацию. Кроме этого, актер победил в категории «Лучший актёр в фантастическом фильме» премии Scream Award. А также стал победителем в номинации «Лучший актёр» премии BAFTA. Интересно, что Мэтт до своего участия в сериале не смотрел его. Но вопреки, а может благодаря этому, он очень удачно сразу же почувствовал и подхватил роль. Британская газета The Telegraph так отозвалась о его игре: «В самом деле, Смит может оказаться лучшим Повелителем времени из многих».Мэтту было 26 лет, когда он получил роль, что стало своеобразным рекордом для проекта. До этого самым молодым Доктором Кто был 29-летний Питер Девидсон.
Смит успешно снялся в 4 сезонах сериала, став его самым высокооплачиваемым актером. И хотя стало известно, что в 2013 году актер покинет проект, об этом заявил сам Мэтт Смит ,Твиттер заверяет, что это лишь ошибочные слухи.
